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一制药业的真相-第8部分
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行业潜规则——药品仿制（1）
FDA医药政策的联合理事罗伯特·坦普尔（Robert Temple）在评论模仿性创新药时说：“我通常认为这些药物都是完全一样的，除非有人出来证明它们到底有何不同。如果你服用的一直是最便宜的药物，我认为你没有什么损失。”我妈妈有很多优秀品质，但是做饭可实在算不上是其中之一。因为每顿饭都会剩下。而且并不是只剩下一点点，剩下的饭菜都可以再充当一顿饭了。我和我弟弟经常奇怪她怎么会弄成这样。最终我们对妈妈的厨艺得出了一个爆炸性理论。我们认为，在很遥远的过去，在我们出生之前，我们的母亲做了一顿巨餐，于是整个家庭从此就靠这顿巨餐生活了。我们十分遗憾我们错过了那顿盛宴。
制药业的情况与此一模一样。时不时地，制药公司将一种创新药物推向市场，但是通常这些新药都会变得像吃不完的剩菜一样——它们是很早以前的药物的翻版，即“模仿性创新药”。但是与我妈妈的神秘的第一餐不同的是，制药公司很少自己下厨。往往是国家卫生研究所资助的研究人员进行最初的药物研发工作。于是，制药公司就尽量延长这些研究成果的寿命，并在此基础上不断“翻版”。
在上一章中我们已经知道，从1998年到2002年被FDA批准的415种新药中，只有14％的药物是真正算得上创新的。还有9％是在旧药基础上做了改进，在FDA看来，这些改进能够显著提高疗效。那么，剩下的那77％呢？令人无法置信的是，它们都是模仿性创新药——这些药物与已上市的同类药物相比，疗效没有多大区别。其中的一些含有与旧药不同的化学成分；而大部分连不同成分都没有。所有的这类药物在疗效上都没有什么改进。这就是你得到的——制药业生产的77％的产品都是剩菜。
这滑稽的一幕是由于法律上的一个致命漏洞引起的——制药公司只需要向FDA证明新药是“有效的”。它们并不需要向其证明这些新药与市场上的同类药物相比是更加有效、或者至少同样有效的。它们需要做的仅仅是证明服用新药比什么药都不吃强。制药公司就是这么干的。在临床实验中，它们将新药与安慰剂（糖丸）进行比较，而不是与现有的最好药物进行比较。用安慰剂来做比较，可以使那些比现有药物疗效更差的药物通过检验。制药公司最不喜欢的就是那种“短兵相接”的比较。只有当接受实验的患者如果只使用安慰剂而不进行其他治疗就会十分危险的情况下，制药公司才可能会将新药与旧药进行比较。这种情况并不是经常发生。
法律上的这一缺陷对于我们理解现代制药业的行为十分关键。单凭这一点，就使得制药业变成了模仿性创新药的生产基地。如果制药公司必须向公众证明新药比旧药的疗效好的话，模仿性创新药就会少很多，因为它们中的很多都不能通过这个测试。制药公司将不得不去寻找重要的创新药物，而不是走从旧药身上榨取更多利润这条既轻松又廉价的路。但是，它们走的正是后一条路。
专利延期
有时，当一种畅销药专利期满的时候，可以制造一种实质上与之一模一样的药物并申请专利，再唆使使用者转而使用新药就可以了。这种新药应当与旧药有一定程度的差别以获得申请新的专利的资格。以Nexium为例。Nexium是英国阿斯利康公司（AstraZeneca）制造的用来治疗胃溃疡的一种质子泵抑制剂。它在2001年上市，正好是该公司治疗胃溃疡的畅销药Prilosec专利到期的时候。这并非巧合。如果没有替代产品的话，Prilosec专利到期带来的损失对阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾经是全球最畅销的药物，每年的销售额高达60亿美元。当专利到期之后，它将面临与通用名药制造商的竞争，它的销售额将直线下降。
为了防止这种损失的出现，阿斯利康公司制定了多方面的战略，其中包括起诉可能的通用名药制造商等，还有一个大胆的计划。Prilosec是一种活性和一种非活性（被称为异构体）的奥美拉唑（Omeprazole）分子的混合物。公司将提取Prilosec的活性组织，并将其申请专利，命名为Nexium（公司不会称其为“Prilosec的一半”，但是事实上它就是这样），并将其宣传为对Prilosec的改进，让人们在Prilosec即将过期之前转而使用这种新药。这个计划确实奏效了。
在Prilosec专利即将到期之前，该公司获得了FDA对新药Nexium的批准。随后，它发动了大规模的广告攻势以便说服Prilosec的使用者和医生，Nexium是一种更好的新药。很快，Nexium就成为美国广告做得最多的药物。媒体上到处都是Nexium的广告——“今天的紫色药丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。”为了帮助完成药物的转换，阿斯利康对Nexium的定价略低于Prilosec，并且对医疗保险计划和医院给予折扣，免费向医生赠送试用品，甚至还通过报纸提供优惠券。这场广告攻势2001年花费了公司5亿美元。最终，似乎一夜之间，Nexium——新的紫色药丸——取代了Prilosec。很快该公司就停止了在所有媒体上对旧药的宣传。现在它们只提“叫做Nexium的紫色药丸”。就好像Prilosec从来没有出现过一样（事实上，Prolisec现在作为一种非处方药来销售，为了弥补Nexium的部分成本）。
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行业潜规则——药品仿制（2）
许多人都对这个故事知之甚详，或者知道大概是怎么回事。他们知道制药公司耍这种诡计，就是为了理直气壮地把药价定得很高。但是，你可能还不知道临床实验中的猫腻。为了获得FDA对Nexium的批准，阿斯利康需要做一些临床实验。这些临床实验中有些是将Nexium与安慰剂进行比较，但还有四项是直接将Nexium与Prilosec进行比较（检测它们对食道溃疡的疗效），这些实验对市场营销战略是非常关键的。该公司想要证明Nexium比Prilosec好，是对旧药的一种改进。
请注意阿斯利康是怎么做的。按规定，应当是用不超过20mg、或者仅仅10mg的Nexium，与标准的20mg的Prolisec进行比较，但事实上，该公司用了更大剂量的Nexium。它分别将20mg和40mg的Nexium与20mg的Prolisec进行比较。在这种情况下，Nexium看起来好像是一种改进——尽管如此，效果仍不理想，在四个临床实验中只有两个支持这个结论。事实上，即使使用了更大剂量的Nexium，也没能使Nexium显得比旧药的疗效更好。临床实验的更符合逻辑的结论，应当是加大Prilosec的标准用量，允许通用名药的竞争，彻底忘掉Nexium——但是，阿斯利康可不希望这样，只有那些身患胃溃疡并且需要为每个药丸（药丸本身还可能导致胃溃疡）花费4美元的患者希望如此。医疗保险和医疗补助服务中心的前主任汤姆·史卡利（Tom Scully）曾这样对一群医生说过：“如果你为患者开了Nexium，你应当感到羞愧。”
Clarinex的故事也十分相似。这是先灵葆雅公司为它畅销的抗过敏药物Claritin制造的替代品，Claritin的专利在2002年底到期。先灵葆雅公司的潜在损失同样也是巨大的。2001年，Claritin的销售额是27亿美元，基本上占了先灵葆雅公司年收入的三分之一。1987年，该公司为Claritin的活性代谢物申请了专利——Claritin被人体吸收后转化为这种代谢物，是Claritin发挥疗效的关键。2001年底，FDA批准先灵葆雅可以用Clarinex的名字销售Claritin的代谢物，于是先灵葆雅开始了大规模的推广活动，想在Claritin的专利过期之前说服其使用者转而使用Clarinex。同样，Clarinex的定价稍低于Claritin。Clarinex可以作为整年的室内过敏症和季节性的室外过敏症的治疗药物。这就意味着先灵葆雅公司可以将Clarinex宣传为一种改进的药物。实际上，它只是人们服用Claritin后体内产生的一种代谢物。它被用作其他的用途，只不过是由于公司决定为了那些用途对它进行测试而已。如果他们对Claritin也进行室内过敏症的实验，结果会与Clarinex的一模一样——因为它们本来就一模一样。
模仿性创新药的竞争
大多数情况下，模仿性创新药是由竞争性公司制造的。它们制造畅销药的翻版，希望分享已经被证实有利可图、并且扩张性很好的市场。除了Prilosec和Nexium以外，市场上还有三种质子泵抑制剂，它们是由其他公司制造的。市场上还有两种类似Claritin和Clarinex的抗组胺剂。
也许最著名的模仿性创新药家族就是降胆固醇药Statins了——降低血液中胆固醇含量的药物。2003年夏天，FDA批准了最新的一种，阿斯利康的Crestor。最初的降胆固醇药还有默克公司制造的Mevacor，1987年上市。这是一种真正的创新药物，是根据全球多所大学和政府实验室的研究结果研制的。它的潜在市场很大，因为越来越多的证据表明，高胆固醇容易诱发心脏病，并且胆固醇的“正常”水平标准也比原来更低了。其他公司很快就开始生产它们自己的降胆固醇药。Mevacor很快有了自己的模仿性创新药，同样还有默克公司制造的Zocor，以及辉瑞的Lipitor，百时美施贵宝公司的Pravachol，诺华的Lescol，以及最近的Crestor（拜耳公司（Bayer）不得不停止销售Baycol，因为按照批准的剂量服用会产生严重的副作用）。
很难相信按照可比较的剂量，Statins类药物中的不同药物的疗效会有什么差别。但是为了占据市场的一席之地，这些降胆固醇药有时会在不同的患者中间进行测试以得到些微不同的结果，于是就将该药宣传为对哪种病人特别有效。例如，一种降胆固醇药可以对如何防止心脏病患者心脏病发作进行测试，而后将这种药物宣传为唯一有这种作用的药物，尽管其他降胆固醇药如果在同样的病人身上进行测试的话，可能会得到同样的结论。
还有一种方法是将一种新的降胆固醇药与一种旧药进行比较，但是剂量上做点手脚。这是挤入模仿性创新药市场的惯用伎俩——不仅仅是降胆固醇药，其他模仿性创新药也是如此。FDA批准药物的时候不仅规定了特定的用途，还规定了一定的剂量——也就是公司在临床实验时选择使用的剂量。这样，选择怎样的剂量就成为了一种艺术。例如，最近的一项测试表明辉瑞的Lipitor比百时美施贵宝公司的Pravachol更有效。但是，这项始于1998年的研究是用80mg的Lipitor与40mg的Pravachol进行比较的。在当时，这分别是二者被批准的剂量，但是随后Pravachol也被批准使用80mg的剂量。这时，Lipitor与提高剂量后的Pravachol相比，是否仍然更有效呢？谁也不知道。Crestor现在被认为是最有效的降胆固醇药，也许是因为它被FDA批准的剂量较高。其他降胆固醇药的剂量提高之后，可能与它的疗效一样好。因此，当制药公司宣称它的模仿性创新药比别人的更好时，我们需要擦亮眼睛看一看这是不是因为剂量不同而引起的。但是，更大的剂量总是会有更多的风险。一些专家担心Crestor可能会像Baycol一样，一旦广泛使用会十分危险。
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行业潜规则——药品仿制（3）
Mevacor现在作为通用名药洛伐他汀（Lovastatin）销售，因此比其他的药都便宜。模仿性创新药严重地依赖推销。Lipitor和Zocor都比洛伐他汀贵很多，并且位于2002年最畅销的十大药物之中——而洛伐他汀却榜上无名，这似乎印证了“什么都可以推销，并且人们总是容易被说服，为购买推销的东西支付更多的钱”。就像Prilosec一样，Mevacor也不再被人们提起。
Prozac（百忧解）是礼来公司研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5…羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）。该药物的基础研究工作基本是在公司外部完成的。1987年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症；1996年，被批准用于治疗贪食症；1999年，被批准用于治疗老年抑郁症。由于它的副作用很小，因此迅速取代了其他的抗抑郁药。Prozac每年的销售额高达26亿美元，占礼来公司收入的四分之一。看到市场的规模如此之大，并且市场仍有潜力，其他制药公司也开始生产选择性5…羟色胺再摄取抑制剂。葛兰素史克公司的Paxil在1997年上市，辉瑞公司的Zoloft在1999年上市。森林实验室靠它的选择性5…羟色胺再摄取抑制剂Celexa成为了暴发户，并且在此基础上又生产了一种模仿性创新药Lexapro。Prozac在2001年8月专利到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80％。尽管如此，比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中——而氟西汀却不是。就像Prilosec和Mevacor一样，最初的Prozac被遗忘了。
但是，这并不意味着礼来公司就坐以待毙了。它还想在选择性5…羟色胺再摄取抑制剂的市场上分一杯羹，于是申请了每周服用一次的Prozac的专利。比Prilosec向Nexium以及Claritin向Clarinex的转变更为大胆，它将Prozac更名为Sarafem，将其染成粉色和淡紫色，获得FDA的批准，将其用于“经前心境恶劣障碍”（Premenstrual Dysphoric Disorder），这是一种严重的经期前症状。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出35倍。这就是我在本地药店里看到的现象。
模仿性创新药行业的窍门
要在模仿性创新药市场上获得胜利需要一些条件。第一，市场一定要大，足够容纳下相互竞争的各种药物。因此，模仿性创新药通常都以很常见并且伴随一生的疾病作为目标——例如，关节炎、抑郁症、高血压、高胆固醇等。这些病不会严重到一下子致命，但是也不可能很快治愈。有时候，它们只是一些小烦恼罢了，例如花粉热。总之，必须每年都有大量的人需要服用这种药物，这样才能够带来巨大的、稳定的收入。得罕见疾病的人并不能引起制药公司的兴趣，因为市场太小了。看看诺华公司最初是多么不情愿地开发Gleevec的吧（罕见病用药Gleevec，只适用于一种罕见的白血病）。周期短的疾病也不能引起制药公司的兴趣，例如大多数的急性感染症。比如抗生素就很少能够带来巨大的收益（当然也有例外），因为尽管感染经常发生，但是�
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